Nearly 90% Protein Knockdown — and It Still Lost: The Real Deciding Factor Behind Ionis, Alnylam, and ATTR Cardiomyopathy

In July 2026, Ionis and AstraZeneca's eplontersen missed the primary endpoint in CARDIO-TTRansform, the largest-ever ATTR cardiomyopathy trial — even though it lowers the disease-causing protein by nearly 90%. Two years earlier, rival Alnylam's vutrisiran won a much smaller trial using a strikingly similar strategy. This episode unpacks why: it wasn't that the antisense (ASO) approach is weaker than RNAi — in comparable patients the two drugs perform almost identically. The real deciding factor was patient mix and a steadily rising standard of care. Because most CARDIO-TTRansform patients were already on a TTR stabilizer, the added benefit of silencing was diluted to the point of statistical insignificance. It's a case study in a broader paradox of drug development: every success raises the bar, making the next one harder to prove.

Watch the full video [Narrated by me in Mandarin]: https://youtu.be/PlJaAyogR58

The full article below is in Traditional Chinese.

Below is a full blog of my script article for the video [in traditional Chinese].

降蛋白近九成，為什麼還是輸了？｜Ionis、Alnylam 與 ATTR 心肌病背後真正的勝負手

视频链接: https://youtu.be/PlJaAyogR58

就在不久前，2026 年 7 月 9 日，Ionis 和阿斯利康公佈了一個不少人沒料到的結果：他們的新藥 eplontersen（商品名 Wainua），明明能把目標蛋白壓低八九成，卻在史上規模最大的同類心臟病臨床試驗中，沒能達到主要終點。而做同一個病的老對手 Alnylam，兩年前用的幾乎是同一套策略——同樣從源頭去降那個蛋白——卻在一個規模小得多的試驗裡，穩穩達到了主要終點。

說起 Ionis 和 Alnylam，這是小核酸藥物領域真正的一對雙雄：一個主攻反義寡核苷酸、也就是 ASO，一個主攻 RNA 干擾、也就是 RNAi——兩套截然不同的分子手法，衝的卻是同一個目標：從源頭把那個蛋白摁下去。這一次，兩家又在同一種心臟病上，正面撞到了一起。

同樣是把那個蛋白降下來的思路，為什麼一個成了、一個沒成？今天我們就把這兩個試驗攤開，一步步看清楚。你會發現，真正決定勝負的，往往不是藥本身，而是第三個幾乎全程沒有露臉的角色。我們從頭講起。

一種絕症，兩條路線，兩個宿敵

先說這個病，叫轉甲狀腺素蛋白心肌病，英文縮寫 ATTR-CM。

我們身體裡有一種蛋白叫 TTR，中文叫轉甲狀腺素蛋白，主要由肝臟生產。它平時的工作，是在血液裡當"運輸車"，把甲狀腺素和維生素 A 送到全身各處。而要幹好這份差事，它必須保持正確的形狀——由四個亞基穩穩地拼在一起。正常狀態下，它就是這樣一個穩定結構，安安穩穩地工作。而這個"正確的形狀"一旦保不住，麻煩就來了。有兩種原因會讓它散架：一種是基因突變，讓這個結構天生就不夠牢固；另一種更常見，是單純的衰老——哪怕結構本來正常，幾十年下來也會慢慢失穩。而四個亞基一旦散成單個，蛋白就會錯誤摺疊、變得很黏，像澱粉一樣一層層沉積在心臟裡，把心肌泡硬、泡厚，最後拖向心力衰竭。說白了，這個病就兩件事：蛋白不穩定，加上沉積得太多。在很長一段時間裡，它幾乎無藥可治。

對付它，歷史上出現了兩條思路，正好對應剛才那兩件事。要說清楚的是，這兩條與其說是二選一，不如說是衝著同一個敵人、下手在不同環節——既能各自上陣，也能一起聯手。

第一條，叫穩定劑，針對的是"不穩定"，下手在下游——管的是已經造出來、正在血液裡的那批蛋白。用一個藥物結合上去，把這個四亞基結構牢牢穩住，讓它不再散開、不再沉積。這條路上有兩位重量級選手：輝瑞的 tafamidis，2019 年獲批，是全世界第一個正式治療這個心臟病的藥——順帶一提，這藥其實不是輝瑞自己做出來的，源頭是 Scripps 研究所 Jeffery Kelly 實驗室，由他參與創辦的 FoldRx 公司一路推進，輝瑞在 2010 年把 FoldRx 收購、才拿到了它；還有 BridgeBio 的 acoramidis，2024 年 11 月獲批，號稱能實現接近完全、也就是百分之九十以上的穩定。

第二條思路更進一步，叫 RNA 沉默，或者叫敲低，下手在上游，針對的是"太多蛋白"。這裡要多說一句：穩定劑再好，也沒法把 100% 的 TTR 都穩住，總有一小部分會漏掉、照樣散開；而血裡的 TTR 越多，漏掉的絕對量就越大，穩定劑的效果就越打折扣——蛋白基數太高的時候，光靠"穩"，可能還是壓不住病。所以，直接從源頭把產量降下來，就成了另一條繞不開的思路：與其等蛋白散開，不如讓肝臟少生產 TTR，血裡的量少了，能沉積的自然就少。這裡有個關鍵點：這類藥並不區分突變型和正常型，而是把兩種 TTR 的產量一起壓下來。這一點很重要，因為大多數心肌病患者其實是"野生型"，也就是根本沒有突變、純粹是正常蛋白老化失穩的——所以只有連正常蛋白一起降，才治得好。

說到這你可能已經看出來了：這兩條路其實是遞進、互補的——沉默劑在上游把量壓下來，穩定劑在下游把剩下的穩住，量少了、又穩住了，病才算摁得最死。也正因為它們能疊加，才引出了後面那個關鍵問題：如果一個人已經在用穩定劑，再加上沉默劑，還能多擠出多少好處？記住這個問題，它就是今天整個故事的勝負手。

回到檯面上。走"沉默"這條路的，正是我們今天的兩位主角：Ionis 的反義寡核苷酸藥物 eplontersen，走的是 ASO 技術；以及 Alnylam 的小干擾 RNA 藥物 vutrisiran，走的是 RNAi 技術。

再說這兩位主角背後的恩怨。這兩家的較量，不是從今天才開始的——早在 2018 年，他們就在 TTR 引起的神經病變領域正面交過手：那一年，Alnylam 的 patisiran 和 Ionis 的 inotersen 前後腳獲批。如今戰場只是搬到了更大、更兇險的心肌病。

而這一次，Ionis 並不是一個人在戰鬥。eplontersen 在心血管領域的開發和商業化，是由製藥巨頭阿斯利康主導的。2021 年，兩家達成合作。正是這樣一家大藥廠的執行力，才撐得起一個招募一千四百多人、橫跨二十個國家、一百三十個研究中心的龐大試驗。所以當挑戰者帶著"史上最大試驗"的名號入場時，它是真的信心滿滿。

先鎖勝局的一方，與命運早已寫定的挑戰者

我們先看贏的那一方。

2024 年 6 月，Alnylam 公佈了 vutrisiran 關鍵試驗 HELIOS-B 的頂線結果。這個試驗一共隨機入組了大約 655 名病人，主要終點在 36 個月評估全因死亡和復發心血管事件。結果是全線告捷——無論是整體人群還是單藥人群，無論是主要終點還是全部次要終點，統統達標。整體人群裡，主要終點的風險比是 0.72，把死亡和心血管事件的風險降了將近三成，統計學上非常紮實。給藥方式呢，一年只打四針，每三個月一次。

換句話說，早在 2024 年年中，這場商業競賽的勝負其實就已經定了——Alnylam 會先一步走向市場。到 2025 年 3 月，vutrisiran 正式拿下了心肌病這個適應症。

那再看挑戰者這一邊。CARDIO-TTRansform，一千四百三十二人，阿斯利康親自操盤執行。給藥是每四周一次，月度注射，而且它降 TTR 蛋白的幅度甚至更狠，能達到百分之八十到九十。主要終點看的是一百四十週之內（約 35 個月），心血管死亡加上反覆發生的心血管事件。

紙面上，這幾乎是一場必贏的仗。更大、更狠。

然而 2026 年 7 月，結果揭曉：未達主要終點。

蛋白降得更狠，病人招得更多，結果反而輸了。所以第一個跳出來的解釋非常自然——是不是反義寡核苷酸這條路，本來就不如小干擾 RNA？是不是 ASO 分子，天生就比 siRNA 弱一檔？

這個解釋聽起來很合理。但它是錯的。

真正的原因不在分子，而在人群和標準治療

如果 ASO 真的弱一檔，那應該在兩個地方露出馬腳：一是把蛋白降下去的力度，二是在同類病人身上的效果強度。可這兩處，ASO 都沒輸。

先看降蛋白。兩條路線把 TTR 打下去的幅度，都在百分之八十的量級，eplontersen 甚至能到九十。也就是說，"把致病蛋白清掉"這件最本職的工作，ASO 幹得一點不差，甚至更漂亮。

再看效果強度。我們去比兩個試驗裡都不用穩定劑的那部分病人——也就是"單藥人群"。vutrisiran 在單藥人群裡的風險比是 0.67，eplontersen 在單藥人群裡是 0.71。你看，這兩個數字幾乎是貼在一起的。如果分子本身真的差一個檔次，這兩個數應該明顯拉開。可它們幾乎一樣。所以"藥不行"這個答案，我們可以正式劃掉了。

那真正的原因到底是什麼？答案是兩個詞：人群配比，和不斷抬高的標準治療。

關鍵在於，這兩個藥都是加在標準治療之上用的。設想一個病人，他本來就在吃穩定劑——他的 TTR 已經被穩住，沉積已經大大放緩了。這時候你再給他加一個減少產量的沉默劑，在短短兩三年的試驗窗口裡，"加了"和"沒加"這兩組人，在死亡率上，你很難拉出一個巨大的差別。藥是有效的，但這份額外的好處，被底下已經在起作用的穩定劑給稀釋掉了。

而試驗的主要終點，是拿整體人群來判定的。於是整體成績好不好，就取決於一件事：你招進來的病人裡，"本來就在用穩定劑的"和"沒用穩定劑的"，各佔多少。

這就是兩個試驗命運分野的地方。CARDIO-TTRansform 裡，基線就有 57% 的病人在用穩定劑；再算上試驗期間陸續加用的，最後八成人都用過穩定劑，真正全程單藥的不到兩成。稀釋效應就這麼重，整體被拖到不顯著——在用穩定劑的人身上，幾乎看不到額外的好處。而 HELIOS-B 裡，基線只有大約四成的人在用穩定劑，剩下六成是單藥。用穩定劑的人少，稀釋輕，那部分真實的療效就頂了上來，整體人群也就順利達標。一句話：同樣的坑，Alnylam 靠人群配比躲了過去，Ionis 沒能兜住。

那 CARDIO-TTRansform 裡，這八成是怎麼堆起來的？分兩頭看。基線那 57%，來自 CARDIO 的招募時機——它在 2019 到 2023 招人，而 tafamidis 2019 就獲批、很快成了標準治療，所以病人進組時大多已經在用。而試驗期間又加進來的那 24%，有一個關鍵細節：它在用藥組和安慰劑組幾乎一樣多。也就是說，這不是"療效差的人偷偷換藥去自救"，而是整個背景治療的水準在這幾年裡一起往上抬——但不管哪種，新藥能證明自己的空間都被擠沒了。至於那款更強的 acoramidis，2024 年底才獲批、CARDIO 早已招募完，只是後段少數人的事，影響有限。

所以，這款藥其實不是在跟安慰劑比。它是在跟一個早已被穩定劑墊高了的標準治療比。這，才是那個全程幾乎沒露臉的第三個角色——那條早已被穩定劑墊得很高的治療標準。也就是說，在 Ionis 下場的時候，門檻本來就已經很高了。

當然，以上是目前公開證據最支持的解釋，不是蓋棺定論。穩定劑稀釋、人群配比，是從頂層數據和亞組的方向裡推出來的判斷；完整的答案，要等 2026 年 8 月的歐洲心臟病學會年會，把全部數據攤開之後才能下。我們現在看到的，是趨勢，不是終審判決。

從一次失敗，到一條行業規律

那這場失利，到底意味著什麼？說說我的一點淺見。

第一，單藥人群裡那個 0.71 的陽性信號，說明這不是全盤皆輸。它可能給 Ionis 和阿斯利康留下了一個單藥細分市場的策略空間，接下來監管怎麼表態，值得緊盯。

第二，就算這次輸了，只要將來這個適應症還能獲批，eplontersen 也不會被 Alnylam 的 vutrisiran 完全擠出市場。它手裡還有兩張牌：一是注射方式——它是預充式自動注射器，病人可以自己在家打，而 vutrisiran 通常得到診所、由醫護來注射；二是價格——已經有衛生經濟學評估認為，eplontersen 跟 vutrisiran 療效相當、但花費更低。當然，這兩點都有個大前提：它得先拿到 ATTR-CM 這個適應症的批准——而在這次失利之後，暫時還是一個問號。

第三，完整數據 8 月才揭曉，我們拭目以待。

但如果我們把鏡頭再拉遠一點，這個故事其實在講一條更大的規律。在不斷改善的標準治療之上，創新最大的悖論就是——每一次成功，都會讓下一次成功，變得更難。先行者把及格線抬得越高，後來者哪怕手裡的分子一樣強，也可能在整體人群裡被稀釋，在統計學上過不了那道線。當然，對於那些還無藥可治的領域，第一個吃螃蟹的藥，並不受這條規律的約束。你在別的地方也見過它：他汀把血脂降下來之後，任何一個想"再多降一點"的新藥，都得面對一條已經被大幅拉低的基線；腫瘤領域裡那些聯合用藥的試驗，也要在已經很強的標準方案之上，再艱難地證明自己那一點額外的價值。

如果你是 Ionis 和阿斯利康，你會賭那個單藥細分市場，還是乾脆認栽？歡迎在評論區分享你的看法。完整數據將在 8 月的 ESC 大會揭曉，屆時我會再做一期解讀。